Científicos argentinos identifican una posible nueva estrategia contra el cáncer de hígado
Investigadores argentinos identificaron un nuevo potencial blanco terapéutico contra el carcinoma hepatocelular (HCC), el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado. El hallazgo podría abrir una nueva vía para combatir el crecimiento de estos tumores y mejorar su respuesta a la inmunoterapia.
El trabajo fue liderado por científicos del CONICET y la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral, junto con investigadores de otras instituciones argentinas y extranjeras, y fue publicado en la revista científica Molecular Therapy Oncology.
La investigación se concentró en una proteína denominada SMYD2, una enzima cuya actividad ya había sido relacionada con diferentes tipos de cáncer. Los investigadores encontraron que se encuentra aumentada en los tumores de pacientes con carcinoma hepatocelular y que su actividad está vinculada con mecanismos que favorecen tanto el crecimiento del cáncer como la supresión de la respuesta inmunológica.
¿Qué descubrieron los científicos?
El equipo bloqueó farmacológicamente la actividad de SMYD2 utilizando modelos experimentales de cáncer de hígado en ratones y estudios in vitro con células humanas y murinas.
El resultado fue doble: disminuyó la carga tumoral y, al mismo tiempo, el entorno del tumor se volvió más favorable para que el sistema inmunológico pudiera combatirlo.
Los investigadores observaron particularmente modificaciones en las vías moleculares Wnt/β-catenina y TGF-β, relacionadas con la progresión tumoral y con mecanismos capaces de limitar la respuesta del sistema inmune frente al cáncer.
“Los resultados de nuestro estudio demuestran que la inhibición de SMYD2 ejerce un doble efecto: reduce el crecimiento tumoral y, al mismo tiempo, modifica el microambiente del tumor de una manera que favorece la respuesta del sistema inmune”, explicó Guillermo Mazzolini, investigador del CONICET y director del Programa de Hepatología y Terapia Génica del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, CONICET-Universidad Austral).
Una posible herramienta para potenciar la inmunoterapia
Uno de los resultados más relevantes apareció cuando los científicos combinaron el bloqueo de SMYD2 con una inmunoterapia anti-PD-1, una estrategia destinada a facilitar que el sistema inmunológico reconozca y ataque las células cancerosas.
La combinación produjo una respuesta antitumoral superior a la observada cuando cada estrategia se utilizó por separado en determinados modelos experimentales. También aumentaron poblaciones de células T citotóxicas y células presentadoras de antígenos, componentes importantes de la respuesta inmunológica contra los tumores.
El resultado podría ser especialmente relevante porque las inmunoterapias actuales no funcionan de la misma manera en todos los pacientes con carcinoma hepatocelular. Según explicó el equipo, algunos tumores desarrollan mecanismos capaces de generar un microambiente inmunosupresor que dificulta la acción del sistema inmunológico y reduce la eficacia de estos tratamientos.
Analizaron datos de más de 700 pacientes
Además de los experimentos de laboratorio, los investigadores estudiaron tres bases de datos públicas con información genética y molecular correspondiente a más de 700 pacientes con carcinoma hepatocelular.
El análisis mostró que SMYD2 se encontraba aumentada en los tumores y que una mayor actividad de la proteína estaba asociada con programas moleculares vinculados con inmunosupresión y potencial menor respuesta a determinadas inmunoterapias.
Sin embargo, los propios científicos advierten sobre una distinción fundamental: estos datos muestran asociaciones en pacientes, pero no demuestran todavía que bloquear SMYD2 funcione como tratamiento en seres humanos.
Uno de los cánceres con mayor mortalidad
La importancia del descubrimiento también está relacionada con el impacto de la enfermedad. El cáncer de hígado es la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial y en 2022 se registraron aproximadamente 866.000 nuevos casos.
El carcinoma hepatocelular es su forma primaria más frecuente y suele aparecer asociado con enfermedades hepáticas crónicas y cirrosis, que pueden estar relacionadas, entre otros factores, con hepatitis B y C, consumo crónico de alcohol y enfermedades hepáticas vinculadas con alteraciones metabólicas.
Todavía no es un tratamiento contra el cáncer
El descubrimiento es prometedor, pero existe una diferencia importante entre identificar un blanco terapéutico y disponer de un nuevo medicamento.
La investigación se encuentra todavía en etapa preclínica y no se realizaron ensayos del tratamiento en pacientes. Además, AZ-505, el compuesto utilizado para bloquear SMYD2 durante los experimentos, funciona actualmente como una herramienta de investigación y no como un medicamento desarrollado para ser administrado a personas.
El próximo desafío será desarrollar inhibidores de SMYD2 que reúnan las características necesarias para convertirse eventualmente en medicamentos. Antes de llegar a ensayos clínicos deberán estudiarse aspectos fundamentales como eficacia, toxicidad, seguridad y comportamiento del compuesto dentro del organismo.
Si esas etapas arrojan resultados favorables, el descubrimiento podría abrir una nueva estrategia para tratar determinados tumores hepáticos y, especialmente, para intentar aumentar la cantidad de pacientes que pueden beneficiarse de la inmunoterapia.
La investigación tuvo como primera autora a Bárbara Bueloni, del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional, y contó con la participación de científicos del CONICET, la Universidad Austral, el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), la Universidad de Navarra y la Universidad Ruhr de Bochum, en Alemania.
El estudio fue publicado en 2026 bajo el título Targeting SMYD2 improves immunotherapy response in experimental hepatocellular carcinoma en Molecular Therapy Oncology.
